Исследователи из Университета Райс и Онкологического центра имени доктора медицины Андерсона Техасского университета обнаружили потенциальные новые лекарства, работающие совместно с уже известными для нанесения смертельного двойного удара по лейкемии.

Потенциальные соединения еще не прошли испытания с участием раковых больных, но исследование, недавно опубликованное в журнале Leukemia, подчеркивает их перспективность и инновационные методы, которые привели к их открытию.

Ранее исследовательские группы в составе биохимика Университета Райс Наташи Кириенко и врача-ученого, доктора медицинских наук Центра Андерсона Марины Коноплевой проверили около 45 000 низкомолекулярных соединений, чтобы найти несколько, нацеленных на митохондрии. В новом исследовании они выбрали восемь наиболее многообещающих соединений, идентифицировали от 5 до 30 близкородственных аналогов для каждого и провели десятки тысяч тестов, чтобы систематически определить, насколько токсичен каждый аналог для лейкозных клеток, как при индивидуальном, так и в комбинированном введении с существующими химиотерапевтическими препаратами, такими как доксорубицин.

«Одна из наибольших сложностей заключалась в том, чтобы установить оптимальные условия и дозы для тестирования как на раковых, так и на здоровых клетках», — сказала ведущий автор исследования Светлана Панина, научный сотрудник Техасского университета в Остине, проводившая исследования в Райс. «Результаты нашего ранее опубликованного анализа цитотоксичности оказались полезными, но об этих низкомолекулярных соединениях известно очень мало. Ни одно из них не было подробно описано в других исследованиях, и нам пришлось, по сути, начинать с нуля. Все дозы и условия лечения должны были быть скорректированы путем многочисленных предварительных экспериментов».

В предыдущей работе лаборатория Кириенко показала, что восемь соединений нацелены на механизм производства энергии внутри клеток, называемый митохондрия. Каждую минуту в каждой живой клетке работают от десятков до тысяч митохондрий, и, как и все механизмы, они изнашиваются по мере использования. Восемь соединений индуцируют митофагию, рутинную «уборочную» деятельность клеток, которую используют для вывода из работы и переработки митохондрий, вышедших из строя.

Во время сильного стресса клетки могут временно отказаться от митофагии, чтобы получить экстренный заряд энергии. Рак печально известен взломом подобных программ для подпитки роста патологических клеток. Например, предыдущие исследования показали, что лейкозные клетки имеют гораздо более поврежденные митохондрии, чем здоровые клетки, а также в большей степени чувствительны к митохондриальным повреждениям.

Кириенко и Коноплева пришли к выводу, что препараты, индуцирующие митофагию, могут ослабить лейкозные клетки и сделать их более восприимчивыми к химиотерапии.

«Мы предположили, что, если они активируют митофагию, они могут быть особенно токсичными для клеток лейкемии», — сказала Кириенко, автор нового исследования. «И действительно, мы обнаружили, что шесть из восьми низкомолекулярных соединений смертельно опасны для лейкозных клеток, и решили изучить их подробнее. Поэтому мы рассмотрели близкородственные молекулы и комбинации».

Когда два или более препаратов назначаются в комбинации, исследователи также могут вводить их по отдельности и сравнивать эффективность каждого режима.

«Есть число, называемое коэффициентом синергии, которое количественно определяет взаимодействие между лекарствами», — говорит Кириенко. «Если коэффициент отрицательный, лекарства антагонистичны и работают друг против друга. Ноль означает отсутствие эффекта, а положительные числа указывают на положительное взаимодействие. Все, что выше 10, считается синергетическим».

Например, одна из назначаемых в настоящее время комбинаций препаратов для лечения лейкемии — доксорубицин и цитарабин — имеет коэффициент синергии 13. Эксперименты группы показали, что несколько соединений, вызывающих митофагию, были значительно более синергичными с доксорубицином. Наиболее синергетическое соединение под названием PS127B имело коэффициент 29.

«Суть синергии в том, что существуют концентрации или дозировки, при которых одно лекарство не убивает», — сказала Кириенко. «Не погибают ни здоровые, ни раковые клетки. Но введение тех же самых концентраций в комбинации может убить значительное количество раковых клеток и при этом не повлиять на здоровые клетки».

Команда начала с тестирования токсичности соединений и комбинаций, вызывающих митофагию, против клеток острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), наиболее часто диагностируемой формы заболевания. Затем они протестировали шесть наиболее эффективных соединений, убивающих ОМЛ, против других форм лейкемии и обнаружили, что пять из них также эффективно уничтожают клетки острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и клетки хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ). Контрольные исследования также показали, что все препараты, вызывающие митофагию, наносят гораздо меньший вред здоровым клеткам.

В своих последних экспериментах исследователи протестировали одно из наиболее эффективных соединений, нацеленных на митохондрии, PS127E, используя передовую технику, называемую моделью ксенотрансплантата, полученного от пациента (PDX). В PDX, также называемом «клиническим испытанием на мышах», мышам имплантируют раковые клетки больного лейкемией. Как только клетки начинают расти, мышь подвергается воздействию препарата или комбинации препаратов для оценки эффекта лечения. Тесты PDX на одном соединении, PS127E, показали, что оно эффективно уничтожает клетки ОМЛ у мышей.

«Хотя это очень многообещающе, мы все еще далеки от того, чтобы разработать новый метод лечения, который можно было бы использовать в клинике», — сказала Кириенко. «Нам еще многое предстоит открыть. Например, нам нужно лучше понять, как лекарства действуют в клетках. Нам нужно уточнить дозу, которая, по нашему мнению, будет лучшей, и, возможно, самое главное, нам нужно протестировать широкий спектр раковых заболеваний семейства ОМЛ. ОМЛ имеет множество вариаций, и нам нужно знать, какие пациенты с наибольшей вероятностью получат пользу от этого лечения, а какие нет. Только после того, как мы проделаем эту работу, которая может занять несколько лет, мы сможем начать испытания с участием людей».

Панина С.Б., Пей Дж., Баран Н., Тяхджоно Э., Патель С., Алатраш Г., Коноплев С., Столбов Л.А., Поройков В.В., Коноплева М., Кириенко Н.В.

Новые соединения, нацеленные на митохондрии, избирательно убивают клетки лейкемии человека.

Leukemia. 7 июня 2022 г. doi: 10.1038/s41375-022-01614-0

Источник: https://www.worldpharmanews.com