Исследователи из Каролинского института в Швеции связали устойчивость к лечению смертельной формы рака почки с низким содержанием митохондрий в клетке. Когда исследователи увеличили содержание митохондрий с помощью ингибитора, раковые клетки отреагировали на лечение. Их выводы, опубликованные в журнале Nature Metabolism, дают надежду на создание целенаправленных лекарств от рака.
Митохондрии производят энергию для клетки и требуют для этого кислород. Таким образом, они являются компонентом клетки, требующим больше всего кислорода. Но как именно митохондрии адаптируются в среде с низким содержанием кислорода и связаны с устойчивостью к терапии рака, остается неизвестным.
«Мы впервые показали, как регулируется образование новых митохондрий в клетках, которым не хватает кислорода, и как этот процесс изменяется в раковых клетках с мутациями VHL», — говорит доцент Сюзанна Шлизио, руководитель группы на кафедре микробиологии, опухолевой и клеточной биологии Каролинского института.
Здоровые клетки не становятся раковыми благодаря гену фон Хиппеля-Линдау (VHL). Нобелевская премия по физиологии и медицине 2019 года была присуждена за открытие того, что VHL является частью клеточной системы обнаружения кислорода. Обычно VHL расщепляет другой белок, называемый HIF. Следовательно, когда VHL мутирует, HIF накапливается и вызывает заболевание, называемое синдромом VHL, при котором клетки реагируют так, как будто им не хватает кислорода, несмотря на его присутствие. Синдром VHL значительно увеличивает риск опухолей, как доброкачественных, так и злокачественных. Рак почки, вызванный синдромом VHL, имеет плохой прогноз: пятилетняя выживаемость составляет всего 12 процентов.
В настоящем исследовании специалисты изучили содержание белка в раковых клетках пациентов с различными вариантами синдрома VHL и то, чем они отличаются от другой группы людей с особой мутацией VHL, называемой чувашами, мутацией, связанной с расстройствами восприятия гипоксии без какого-либо развития опухолей. У людей с чувашской мутацией VHL в клетках были нормальные митохондрии, а у людей с мутацией VHL-синдрома их было мало.
Чтобы увеличить количество митохондриального содержимого в клетках рака почки, связанных с VHL, исследователи обработали эти опухоли ингибитором митохондриальной протеазы под названием «LONP1». Затем клетки стали восприимчивы к противораковому препарату сорафениб, которому они ранее сопротивлялись. В исследованиях на мышах это комбинированное лечение приводило к снижению роста опухоли.
«Мы надеемся, что эти новые знания проложат путь к более специфичным ингибиторам протеазы LONP1 для лечения рака почки, связанного с VHL», — говорит первый автор исследования Шуйджи Ли, научный сотрудник группы Шлизио. «Наше открытие может быть связано со всеми синдромальными видами рака VHL, такими как нейроэндокринные опухоли, феохромоцитома и параганглиома, а не только с раком почки».
Исследование было поддержано грантами Шведского фонда детского рака, Шведского онкологического общества, Шведского исследовательского совета, Фонда Кнута и Алисы Валленберг, Европейского исследовательского совета (Synergy Grant для проекта «Убей или дифференцируй») и Paradifference Foundation. .
Шуйджи Ли, Венью Ли, Хуан Юань, Петра Буллова, Цзею Ву, Сюэпэй Чжан, Юн Лю, Моника Плешер, Хавьер Родригес, Оскар С. Бедойя-Рейна, Пауло Р. Янниг, Паула Валенте-Сильва, Мэн Ю, Мари Арсениан Хенрикссон , Роман А. Зубарев, Анна Смед-Соренсен, Каролин К. Судзуки, Хорхе Л. Руас, Йохан Холмберг, Катарина Ларссон, К. Кристофер Юлин, Алекс фон Кригсхайм и Йихай Цао, Сюзанна Шлизио.
Нарушение кислородочувствительной регуляции митохондриального биогенеза при синдроме фон Хиппеля-Линдау.
Nature Metabolism, онлайн, 27 июня 2022 г., doi: 10.1038/s42255-022-00593-x
Источник: https://www.worldpharmanews.com/