Наше тело должно постоянно защищаться от бактерий и вирусов. Оно вырабатывает миллионы различных антител, которые отбираются так, чтобы распознать врага и вызвать наилучший иммунный ответ. Ученые используют эти антитела, чтобы в терапевтических целях воздействовать на белки и разрушать их вредные вещества. Однако идентификация малых молекул, которые составят основу лекарства, — долгий и утомительный процесс. Химики из Женевского университета (UNIGE), Швейцария, разработали метод, вдохновленный теорией дарвиновской эволюции: усиление лучших комбинаций и создание разнообразия позволяет биологии находить решения новых проблем. Они создали новую методологию, которая быстро генерирует миллионы комбинаций небольших молекул посредством запрограммированной сборки с использованием процессов ДНК-спаривания, находя наилучшую возможную комбинацию для противодействия целевому белку в течение двух недель. Эти результаты, опубликованные в журнале Nature Chemistry, откроют новые возможности для разработки лекарств.
Действие лекарств основано на молекулярном распознавании целевого белка, вовлеченного в заболевание, с целью его обезвреживания. Для этого ученые используют высокопроизводительный скрининг, чтобы определить, какая молекула может стать лекарством, специально нацеленным на интересующий белок. За последние десять лет метод был улучшен за счет кодирования небольших молекул с помощью ДНК-меток, которые упрощают их идентификацию, поскольку ДНК легко расшифровать.
Черпая вдохновение из дарвиновских эволюционных сил, чтобы найти эффективные сборки
Сегодня химики UNIGE сделали еще один шаг вперед, черпая вдохновение в теориях Дарвина: «Биология всегда находит решение проблемы, — объясняет Николас Винсингер, профессор кафедры органической химии факультета естественных наук UNIGE, и Автор-корреспондент исследования. Это принцип естественной эволюции, который состоит в усилении лучших особей при одновременном создании разнообразия для адаптации и выживания в изменяющихся условиях. Это то, что мы создали для малых молекул». Действительно, ученые разработали технологию, которая создает разнообразие, создавая более 100 миллионов сборок молекул через их ДНК, которые они затем выбирают для наилучшего соответствия определенному белку.
«Мы были вдохновлены характеристиками антител, которые распознают белки-мишени, и стремились имитировать их в форме более простых молекул, чтобы позволить им собираться в различных комбинациях, управляемых последовательностями ДНК», — объясняет Николас Винсингер. Затем эти комбинации отбираются и «развиваются» на несколько стадий, чтобы найти наилучшее возможное совпадение с целевым белком, и все это занимает от одной до двух недель по сравнению с месяцами или даже годом для традиционного высокопроизводительного скрининга.
Проверенный, легко воспроизводимый и недорогой метод
Чтобы проверить эффективность этой методологии, женевская команда сосредоточилась на белке PD-L1, который защищает раковые клетки, отвлекая иммунную систему. «Благодаря нашей методологии мы быстро определили сборку, которая специально нацелена на PD-L1, подтвердив, что она работает эффективно», — говорит Николас Винсингер.
Этот метод, который легко воспроизвести в любой лаборатории мира, стоит всего несколько тысяч франков по сравнению с миллионами для высокопроизводительного скрининга». Используя эволюционные силы, обнаруженные Дарвином, мы теперь можем улучшить наши молекулярные сборки и открыть новое пространство возможных комбинаций, которое еще не использовалось, для создания новых, более эффективных лекарств», — заключает исследователь из Женевы.
Вуммиди Б.Р., Фаррера-Солер Л., Дагер Дж.П., Докерилл М., Барлуэнга С., Винсингер Н.
Механизм спаривания для создания разнообразия при дарвиновском отборе синтетических молекул, кодируемых ДНК.
Nature Chemistry. 6 декабря 2021 г. doi: 10.1038/s41557-021-00829-5
Источник: worldpharmanews.com