Молекула, которая обещает предотвратить болезнь Паркинсона, была усовершенствована учеными из Университета Бата в Великобритании и может стать лекарством для лечения смертельного нейродегенеративного заболевания.

Профессор Джоди Мейсон, который руководил исследованием на кафедре биологии и биохимии в Университете Бата, сказал: «Предстоит еще много работы, но у этой молекулы есть потенциал стать предшественником лекарства. Сегодня есть только лекарства для лечения симптомов болезни Паркинсона — мы надеемся разработать лекарство, которое может вернуть людям хорошее здоровье еще до появления симптомов».

Болезнь Паркинсона характеризуется «неправильным сворачиванием» специфического белка в клетках человека, где он агрегируется и начинает работать со сбоями. Белок — альфа-синуклеин (αS) — присутствует в большом количестве в мозге всех людей. После неправильного сворачивания он накапливается в больших массах, известных как тельца Леви. Эти массы состоят из агрегатов αS, которые токсичны для клеток мозга, вырабатывающих дофамин, вызывая их гибель. Именно это снижение передачи сигналов дофамина вызывает симптомы болезни Паркинсона, поскольку сигналы, передающиеся от мозга к телу, становятся зашумленными, что приводит к характерному тремору, наблюдаемому у больных.

Предыдущие усилия по нацеливанию и «детоксикации» вызванной αS нейродегенерации привели ученых к анализу обширной библиотеки пептидов (коротких цепей аминокислот — строительных блоков белков), чтобы найти лучшего кандидата для предотвращения неправильной укладки αS. Из 209 952 пептидов, проверенных в более ранней работе ученых из Университета Бата, пептид 4554W оказался наиболее многообещающим, ингибируя агрегацию αS в формы токсического заболевания в лабораторных экспериментах в растворах и на живых клетках.

В своей последней работе та же группа ученых модифицировала пептид 4554W, чтобы оптимизировать его функцию. Новая версия молекулы — 4654W(N6A) — содержит две модификации исходной аминокислотной последовательности и оказалась значительно более эффективной в снижении неправильного сворачивания, агрегации и токсичности αS. Однако, даже если модифицированная молекула продолжит доказывать свою эффективность в лабораторных экспериментах, до изобретения лекарства от болезни еще много лет.

Доктор Ричард Мид, ведущий автор исследования, сказал: «Предыдущие попытки ингибировать агрегацию альфа-синуклеина с помощью низкомолекулярных препаратов оказались безрезультатными, поскольку они слишком малы, чтобы ингибировать такие крупные белковые взаимодействия. Вот почему пептиды являются хорошим вариантом, потому что они достаточно большие, чтобы предотвратить агрегацию белка, но достаточно маленькие, чтобы их можно было использовать в качестве лекарства. Эффективность пептида 4654W(N6A) в отношении агрегации альфа-синуклеина и выживаемости клеток в культурах очень интересна, поскольку она подчеркивает, что теперь мы знаем, на что нацелиться на белке альфа-синуклеина, чтобы подавить его токсичность. Это исследование не только приведет к разработке новых методов лечения для предотвращения заболевания, но также раскроет фундаментальные механизмы самого заболевания, способствуя нашему пониманию того, почему белок изначально неправильно сворачивается.»

Профессор Мейсон добавил: «Далее мы будем работать над тем, как мы можем ввести этот пептид в клиническую практику. Нам нужно найти способы его дальнейшей модификации, чтобы он был более похож на лекарство и мог проникать через биологические мембраны и попадать в клетки мозга. Это может означать переход от встречающихся в природе аминокислот к молекулам, созданным в лаборатории».

Это исследование также имеет значение для болезни Альцгеймера, диабета 2 типа и других серьезных заболеваний человека, симптомы которых вызваны неправильным сворачиванием белков.

Доктор Роза Санчо, глава исследовательского отдела Alzheimer’s Research UK, сказала: «Поиск способов предотвратить превращение альфа-синуклеина в токсическое вещество и повреждение клеток мозга может указать на новый путь для будущих лекарств, для остановки разрушительных болезней, таких как болезнь Паркинсона и слабоумие, связанное с тельцами Леви».

«Мы рады, что поддержали эту важную работу по разработке молекулы, которая может предотвратить неправильное сворачивание альфа-синуклеина. Молекула была протестирована на клетках в лаборатории и потребует дальнейшей разработки и тестирования, прежде чем ее можно будет превратить в лекарство. Этот процесс займет несколько лет, но это многообещающее открытие, которое может проложить путь к новому лекарству в будущем.

В настоящее время не существует модифицируемых болезнью методов лечения болезни Паркинсона или деменции, связанной с тельцами Леви, поэтому постоянные инвестиции в исследования так важны для всех, кто живет с этими заболеваниями».

Мид Р.М., Ватт К.Дж., Уильямс Р.Дж., Мейсон Дж.М.

Уменьшенный и оптимизированный внутриклеточный пептид, вычлененный из библиотеки, предотвращает первичную нуклеацию и токсичность альфа-синуклеина, не влияя на связывание липидов.

Journal of Molecular Biology. 2021 3 декабря; 433(24):167323. дои: 10.1016/j.jmb.2021.167323

Источник: worldpharmanews.com